New Orleans 2005: Während sich Hurricane Katrina der Stadt nähert, liest Caroline im Krankenhaus ihrer im Sterben liegenden Mutter Daisy (Cate Blanchett) aus einem Buch vor. Dabei handelt es sich um das Tagebuch von Benjamin Button: Er kommt am letzten Tag des ersten Weltkriegs als Säugling im Greisenalter zur Welt, die Mutter stirbt kurz nach der Geburt. Benjamins Vater setzt ihn noch in derselben Nacht aus. Gefunden und aufgezogen wird er von der schwarzen Altenpflegerin Queenie. In ihrem Altenheim verbringt Benjamin seine Kindheit. Dort trifft er auch das erste Mal auf die fünfjährige Daisy und erkennt in ihr sofort eine Seelenverwandte.

Immer jünger werdend heuert Benjamin auf einem Schlepper an. Später hat er eine Affäre mit der Frau eines britischen Spions (Tilda Swinton), schließlich kämpft er im zweiten Weltkrieg. Als er Daisy wiedertrifft, sind beide im gleichen Alter und verlieben sich unsterblich ineinander. Doch es ist eine Liebe ohne Zukunft, denn während Daisy immer älter wird, entgleitet ihr Benjamin in seine eigene Jugend.